RESUMEN
INTRODUÇÃO: A mucormicose é uma infecção fúngica, rara, invasiva, com alta letalidade e que se manifesta por uma variedade de manifestações clínicas, afetando principalmente pacientes imunocomprometidos, transplantados, portadores de neoplasias hematológicas, com diabetes mellitus, portadores de Covid-19, com sobrecarga de ferro, vítimas de traumas penetrantes e grandes queimaduras. A mucormicose e se não tratada pode alcançar até 100% de mortalidade sendo necessária a suspeição precoce da doença e início do tratamento. Durante a segunda onda da pandemia de Covid19 em 2021, foi observado um aumento expressivo do número de casos de mucormicose associada a infecção por SARSCov-2, frequentemente associada ao diabetes descompensado e ao uso indiscriminado de corticosteroides para o manejo da doença. O tratamento da mucormicose consiste em instituição imediata de terapia antifúngica e desbridamento cirúrgico extenso, além de controle da doença de base. A terapia antifúngica para combater a mucormicose é composta por duas fases: fase de indução (ou ataque) que dura em média 4 semanas e a fase de consolidação (ou manutenção). Na fase de indução a formulação lipídica de anfotericina B é o tratamento de escolha. A fase de consolidação se caracteriza por um período de manutenção do tratamento, quando já se atingiu o controle da doença e sua duração média é de 6 meses de tratamento. TECNOLOGIA: Isavuconazol (Cresemba®). PERGUNTA: O medicamento isavuconazol é eficaz, seguro e custo-efetivo para pacientes com mucormicose na fase de consolidação do tratamento comparado a anfotericina B lipossomal? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada busca nas plataformas de busca Medline (PUBMED), EMBASE e Cochrane Library, não sendo identificadas revisões sistemáticas (RS) ou ensaios clínicos randomizados (ECR) que contemplassem a pergunta de pesquisa. Foram incluídos 01 registro multicêntrico cujo objetivo foi avaliar a mortalidade por todas as causas e a segurança de pacientes com mucormicose invasiva ou aspergilose invasiva submetidos à terapia antifúngica sistêmica com isavuconazol ou outros tratamentos antifúngicos, e um estudo braço único, aberto, não randomizado, multicêntrico (estudo VITAL), cujo objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança do isavuconazol em comparação com a anfotericina B baseada em uma análise caso-controle histórica. No estudo VITAL, a análise comparativa revelou que a taxa de mortalidade bruta por todas as causas no 42º dia foi similar entre os grupos isavuconazol 7/21 (33%) e anfotericina B 13/33 (39%). Já os resultados do registro demonstraram taxas de mortalidade até o 42º dia entre os participantes que fizeram uso primário do isavuconazol foi 33,3% e dos pacientes submetidos a tratamentos com outros antifúngicos foi de 41,3%. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso da Anfotericina B lipossomal com o Isavuconazol na fase de consolidação do tratamento da mucormicose, com um modelo do tipo arvore de decisão, que apresentou RCEI dominante (R$ -684.494.237,90), sendo a probabilidade de dialisar durante o tratamento com anfotericina B, a variável com maior impacto na análise de sensibilidade determinística. Já na análise probabilística, todos os resultados encontram-se nos quadrantes inferiores, indicando menor custo. A curva de aceitabilidade indica que o comparador é favorável em todos os cenários de disposição a pagar avaliados. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental com o uso do isavuconazol no tratamento de consolidação do paciente com mucormicose foi de uma economia de no mínimo R$ 25.135.431,64 no primeiro ano, resultando numa economia entre 350 e 430 milhões de reais em cinco anos. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) e Scottish Medicines Consortium (SMC) indicam o isavuconazol para o tratamento da mucormicose em situações específicas. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: não foram detectadas tecnologias para compor o esquema terapêutico da mucormicose. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O manejo da mucormicose é desafiador, em decorrência do seu perfil devastador e consequente mortalidade elevada. Por ser uma doença rara, ainda existem barreiras quanto a disponibilidade de desenhos de estudos robustos, como os ensaios clínicos randomizados. No contexto deste parecer, mesmo diante das fragilidades. metodológicas apontadas nas evidências incluídas, os resultados sugerem que a tecnologia ainda apresenta desempenho favorável, com taxas de mortalidade similares às da anfotericina B, mas com benefícios adicionais, uma vez que o medicamento é custo-efetivo; promove a desospitalização dos pacientes na fase de consolidação; apresenta pequena frequência de eventos adversos graves e potencialmente, traz significativa economia para o sistema (variando em torno de 350 a 400 milhões de reais em cinco anos). PERSPECTIVA DO PACIENTE: Aâ¯chamada pública de número 08/2022 para participar daâ¯Perspectivaâ¯do Paciente sobre o tema do isavuconazol para tratamento de pessoas diagnosticadas com todas as formas de mucormicose foiâ¯aberta de 13/3/2022 a 28/3/2022 e 13 pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplenteâ¯foiâ¯feita a partir de definição consensual por parte do grupo de inscritos. No relato, o participante relatou que após contrair a mucormicose fez uso da anfotericina B em conjunto com o isavuconazol, percebendo melhora dos sintomas. Entretanto, o isavuconazol era adquirido por meio de doações no hospital em que faz o tratamento e quando acabou, passou a usar somente a anfotericina B, havendo um retorno da ação da mucormicose. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O isavuconazol apresenta evidência suficiente para responder a demanda, apesar da fragilidade metodológica. O novo antifúngico possui menor custo e eficácia semelhante, gerando, já no primeiro ano dentre os cenários analisados, uma economia de no mínimo R$ 8.978.857,08 e R$ 25.135.431,64 quando comparado ao tratamento com Anfotericina B complexo lipídico ou lipossomal, respectivamente. A nova tecnologia ainda permite a desospitalização precoce do paciente com mucormicose em fase de consolidação, facilitando a adesão ao tratamento pela sua formulação oral e dose única diária. O uso da medicação não está associado a eventos adversos importantes, como ocorre com a anfotericina B, o único tratamento de referência disponível atualmente, que além da necessidade de hospitalização por longos períodos, apresenta a insuficiência renal como evento adverso. Os membros do Plenário deliberaram que a matéria seja disponibilizada em consulta pública com recomendação favorável à sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Das 57 contribuições recebidas, 17 contribuições foram de cunho técnico-científico e 40 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições técnico-cientificas foram a favor da recomendação preliminar, já entre as contribuições de experiencia ou opinião, 97,5% (39) opinaram a favor da recomendação preliminar e 2,5% (1) não tinha opinião formada sobre a recomendação. As contribuições técnico-científicas reforçaram os resultados de eficácia e segurança, bem como a importância da via de administração que permite a desospitalização do paciente. Já nas contribuições relacionadas a avaliação econômica e análise de impacto orçamentário, não foram identificadas contribuições que contrariassem o parecer preliminar favorável a incorporação da tecnologia. As contribuições no formulário de experiência ou opinião reforçaram a segurança do isavuconazol, além do menor custo do tratamento e do benefício do tratamento ambulatorial do paciente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do isavuconazol, no SUS, para tratamento da fase de consolidação de pacientes diagnosticados com todas as formas de mucormicose. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a consulta pública não trouxe elementos para mudança da recomendação preliminar. Foi assinado o registro de deliberação nº 742/2022. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o isavuconazol para tratamento da fase de consolidação de pacientes diagnosticados com todas as formas de mucormicose, conforme a Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 130, em 28 de julho de 2022.